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人凝血因子Ⅷ制剂

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1 拼音

rén níng xuè yīn zǐ Ⅷzhì jì

2 简介

人凝血因子Ⅷ(human factor Ⅷ prepardtions),亦称抗血友病因子AHF),血友病患者血中缺乏这种因子故发生凝血障碍,因而得名。它由含少量脂类的糖蛋白构成,电泳迁移率近β2,故又称抗血友病球蛋白(AFG)。实际上因子Ⅷ并非一种单一的蛋白,而可能是一种大分子复合物。血友病也并非一种单一的疾病,而是一组症状相似病因不同的出血性疾病,包括甲型血友病和各型von Willebrand病(vWD)。

3 种类

正常人血浆中的AHF有三种互相关联而又可彼此分离的活性:①促凝活性(Ⅷ:C),能加速凝血反应。甲型血友病病人并非真正缺乏AHF,而是他的AHF缺乏这种活性。②抗原性(Ⅷ: AG或ⅧR:AG),能刺激机体产生抗体并能与因子Ⅷ的抗体发生血清学反应。③von Willebrand因子活性(Ⅷ:WF),能促进血小板凝聚反应;在体外试验中能与瑞斯托霉素(Ristocetin)协同作用使血小板凝聚,故亦称瑞斯托霉素辅因子活性(ⅧR:RCF)。vWD患者不能合成Ⅷ R: AG和ⅧR:RCF,有血小板功能障碍,故有出血倾向或症状。

AHF是正常血浆中的一种极不稳定,不耐热的成分。最近证明,它在一定条件下可分解为一个分子量大于1×106的大组分和一个分子量约1×105的小组分。前者没有Ⅷ:C活性,但有Ⅷ:AG及Ⅷ:WF活性;后者有Ⅷ:C活性,但与未分解的AHF相比,其稳定性大大降低。前者似为后者的“载体”并对后者有保护作用。具有Ⅷ:AG及Ⅷ:WF活性的组分经还原处理又可降解为若干分子量195,000~240,000的“亚单位”,降解程度越深活性丧失越多。构成复合物的不同组分(均为蛋白),是在不同的基因控制下,还可能是在不同的细胞里合成的。在正常人血浆中AHF可能是以大分子复合物的形式存在,具有全部活性。在有某种遗传缺陷时,某种蛋白不能合成或其结构异常,因而造成各型血友病。用血浆制备各种因子Ⅷ制剂,所用方法不同,制成的制剂不但浓度和纯度不同,而且活性也不同,故应用时须加以选择。

AHF的合成部位尚未完全明了。Ⅷ:WF及Ⅷ:AG可能是在血管内皮细胞和多核巨细胞里合成的;Ⅷ:C可能是在肝细胞里合成的。AHF半寿期约12~18小时。正常人血浆中AHF含量,个体差异和波动都很大,平均1mg/ dl,在0.5~2.0mg/dl之间都算正常。

4 制剂

4.1 Cohn组分Ⅰ

主要成分为纤原,也含血浆中AHF的大部分,故可作为AHF制剂使用,但必须用新鲜血浆制造。由于因子Ⅷ效价低且副作用多,现已很少应用。

4.2 冷沉淀因子Ⅷ

血浆在低温冻结,再在10℃以下融化时,出现不溶物。Pool证明,这种不溶物中含血浆中AHF的75%和纤原的25%及少量“冷沉淀球蛋白”。她利用这种现象从血浆中分离出AHF,称为“冷沉淀”。

常用的方法有:①Pool原法:1965年发表,至今仍被广泛采用。血采出后6小时内将分出的血浆在-30℃以下迅速冻结,然后在2°~8℃融化并离心。冷沉淀即沉于瓶(或袋)底。移去上清血浆,加溶解液在30~35℃将沉淀溶解,即得冷沉淀因子Ⅷ。②Mason冻融虹吸法:是根据Pool法的原理改进而来。新鲜血浆在塑料袋内于-50℃以下迅速冻结,然后置于4℃左右的恒温水浴中,随融化随将血浆虹吸移去,最后剩一个相当于原血浆量1/10左右的冰块,即为冷沉淀。可保存五福彩票于-30℃以下,临用前在30~35℃融化。

冷沉淀可在-30℃以下保存,称为冰冻冷沉淀,效期一年;也可经冷冻真空干燥五福彩票制成“冻干冷沉淀”,在2~8℃保存,效期一年。

4.3 浓缩因子Ⅷ制剂

制造浓缩因子Ⅷ的原料可以是新鲜血浆,也可以是Cohn组分Ⅰ或冷沉淀。我国各生物制品研究所,在较大规模的生产中,多结合血浆蛋白分离采用以下两类方法①冷乙醇沉淀-甘氨酸抽提:Cohn组分Ⅰ溶解加甘氨酸至1.0mol/L,用枸橼酸缓冲液调至近中性,加乙醇至6.5%,在-3℃放置使形成沉淀,离心得沉淀即为因子Ⅷ。②冷乙醇沉淀—Tris抽提—Al(OH)3吸附;新鲜血浆,加乙醇至3%,在0~-1℃放置使形成沉淀;离心得沉淀,用低离子强度的Tris缓冲液抽提,抽提液再经Al(OH)3凝胶吸附即得。

用这类方法可将因子Ⅷ的浓度提高100倍以上,纯度提高10~20倍,称为“中纯制剂”,已符合临床使用要求,回收率一般为原血浆所含因子Ⅷ的20~30%。中纯制剂再进一步加工可得到“高纯制剂”,但又须损失因子Ⅷ50%左右,故一般不大量制造。浓缩因子Ⅷ制剂均须冻干,在2~8℃保存效期2年。


5 质量要求

5.1 冷沉淀因子Ⅷ

须达到以下要求:①溶解性:冻干冷沉淀加入规定五福彩票的溶解液后,在37℃以下的温度放置,须于30分钟内完全溶解;溶解后在室温放置3小时不应发生沉淀现象。②效价:每升血浆应平均回收因子Ⅷ400IU;制成冻干制剂至少应为300IU。

5.2 浓缩因子Ⅷ

因子Ⅷ活性不得低于100IU/g蛋白,实际效价不得低于标签所载的80%或高于125%;检测误差范围不得超过64~156%。用最敏感的方法检查,须证明HBsAg阴性

6 适应

6.1 甲型血友病

甲型血友病患者并非真正缺乏因子Ⅷ,而是不能合成结构正常的因子Ⅷ复合物。这种异常的因子Ⅷ仍具有Ⅷ:AG和Ⅷ:WF活性,但缺乏Ⅷ:C活性。患者按Ⅷ:C活性缺乏的程度表现出轻重不同的症状。按病情轻重补充所需的因子Ⅷ,使血中Ⅷ:C达到能有效止血五福彩票的水平。因子Ⅷ注入体内后,半寿期平均12小时,故较重的病例须按一定时间间隔重复注射。

6.2 vWD

是常染色体的遗传缺陷,至少可分4个型,其遗传特性和因子Ⅷ缺乏或异常的情况都不相同,见表2。vWD与甲型血友病不同,后者的症状是凝血障碍,前者的主要表现是血小板功能不全,主要症状是出血时延长,皮肤或粘膜出血或瘀血而肠胃、关节出血者不多见;女性可月经过多;拔牙、扁桃体摘除时出血较多。显性遗传(Ⅰ、ⅡA及ⅡB型)症状一般较轻,隐性遗传(Ⅲ型)较重。

7 副作用

(1) 传播病毒性肝炎: 现在所有的检查HBsAg的最敏感方法所能查出的HBsAg量比最小感染量相差100~1,000倍,而且非甲非乙肝炎尚无法检查,故虽然供血者经过筛选,制剂经过检测证明HBsAg阴性,病人长期多次注射因子Ⅷ制剂,特别是浓缩制剂,80%转为HBsAg或抗体阳性,其中约5%成为HBsAg的携带者; 虽然发生肝炎临床症状者不多,但肝脏常有轻度损害。但尽管如此,治疗血友病还须使用因子Ⅷ制剂。血友病的死因主要还是出血,死于肝炎者极少。冷沉淀比浓缩制剂传染五福彩票肝炎的危险小,故一般轻症或不须长期经常注射因子Ⅷ的病人应尽量使用冷沉淀。

(2) 变态反应:最常见者为皮疹,偶有发生类似血清病免疫复合物病或过敏症者。主要是因为制剂中含有异基因型免疫球蛋白等杂蛋白。

(3) 溶血反应:多次注射血型不配的单供者冷沉淀,尤其是剂量较大,可发生溶血反应。故单供者冷沉淀最好配型使用。

(4) 注射因子Ⅷ的病人,约10%产生抗因子Ⅷ的抗体(亦称“抑制物”),使治疗发生困难。


相关文献

开放分类:药物学
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  • 评论总管
    2020/5/1 12:09:08 | #0
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本页最后修订于 2020年4月16日 星期四 11:21:58 (GMT+08:00)
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